中和抗体NAb检测方案2: III期选择CLBA的重要考量

抗药物抗体中和活性的评价对生物制药的临床发展具有重要意义。两种中和抗体（NAb）分析（竞争性配体结合分析[CLBA]和基于细胞分析[CBA]）常用来表征中和活性。

benralizumab是一种人源化、无糖基化、抗白细胞介素-5受体α（IL-5Rα）单克隆抗体，具有增强的效应功能。它能迅速诱导嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），选择性地消耗循环和组织内的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。为了支持benralizumab治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床发展，阿斯利康MedImmune开发了CLBA和CBA两种形式的NAb检测。

阿斯利康MedImmune报告了两种方法对NAb评估的有效性，并比较了它们在敏感性、药物耐受性、稳健性和从亚组临床样本测试中获得的数据方面的性能。

CLBA比CBA（1.02μg/mL和1.10μg/mL）更敏感（27.1和37.5ng/mL）。在相同的多克隆ADA对照下，CLBA在100 ng/mL benralizumab存在下检测到250 ng/mL ADA，而CBA在780 ng/mL benralizumab存在下检测到1.25μg/mL ADA。在5项研究的195份ADA阳性样本中，CLBA和CBA检测的NAb阳性率分别为63.59%（124/195）和16.9%（33/195）。

ADA滴度与CLBA滴度呈强相关（Pearson相关系数r=0.91；n=195）。此外，在CBA阳性样本中，CLBA滴度与CBA抑制率相关（Spearman系数r=0.50；n=33）。数据显示了CLBA在各个方面的优势，并支持CLBA作为NAb试验的III期选择。

所有生物制药都有引发免疫反应的潜在风险。免疫原性评价已成为生物制药临床开发中安全性和有效性评价的重要内容。中和活性的抗药物抗体（ADAs）的特性是这些评价的关键组成部分。中和抗体（NAbs）可能具有取消药物相关生物活性和与药物产物的内源性对应物发生交叉反应的能力，可能导致严重的临床后果。

NAb分析的目的是描述参与临床试验的患者ADA反应的性质。相应的NAb数据和其他临床信息被用来评估药物疗效和患者的安全性。NAb分析法的发展原则是反映各自生物制药的作用机理。由于单个生物制药的特定MOA，NAb分析的格式比通常采用桥接格式的筛选/确认性ADA分析更为多样。NAb分析格式通常分为两类：基于细胞的分析（CBA）和非基于细胞的分析（包括竞争性配体结合分析（CLBAs））。CLBAs通常用于评估药物与其靶点（如可溶性配体）的结合。为了评估NAb的活性，监管机构建议将CBA作为首选平台，因为其表现出的细胞反应更能反映NAb在体内对药物的影响。然而，当与CBA相关联的技术困难时，这种方法可能有其局限性。众所周知，CLBA在灵敏度方面显示出优势。与CBA相比，CLBA的稳建和易操作性使其成为CBA的一个有吸引力的替代方案，前提是提供了有力和可靠的理由。

制药公司和政府机构越来越多在比较这两种NAb分析格式。在分析特性方面，CLBAs在检测四种治疗蛋白的NAb方面可与生物测定相比或优于生物测定。在另一项研究中，两种Nab测定显示，尽管CLBAs观察到较弱的敏感性，但临床样本中的Nab滴度具有较强的相关性。Hu等人发现CLBAs和CBAs在两个病例的临床样本中检测NAbs的表现相似，而CLBAs在第三个病例中的表现低于CBAs。因此，非CBA将是检测各种生物制药中NAB的可行选择。选择合适的NAb格式应主要基于药物的MOA、免疫原性风险评估和技术可行性。

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来源：佚名