药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统首先运送至体内血流速率较快的组织，如心脏、肝和肾等，随后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型主要取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织/器官血流速率、膜扩散速率、血浆蛋白结合等。药物的分布的评估指标主要是分布容积，分布容积能够直接反应药物分布程度，而稳态分布容积可以评估药物蛋白结合和组织分布的程度。
Overview of in vivo barriers to drug delivery to the target
一、组织/器官血流速率
组织/器官血流速率又称灌注速率（perfusion rate）。药物从血液向组织/器官分布的速率受到血流灌注速率和药物经膜扩散两个因素的影响。一般假设细胞膜对脂溶性小分子药物转移没有任何障碍，其从全身循环到特定组织/器官的输送速率主要取决于器官或组织内的血流，比如血流比较丰富的肝脏和心脏，而相反骨骼和脂肪组织的血流较少。因此，药物可能会更快地分布到血液灌注更丰富的肝脏和心脏等组织/器官，随后再分布到血流较少的骨骼和脂肪组织，一般可通过采集肝脏、心脏、脂肪等组织/器官，检测药物的浓度，从而评价药物在组织/器官中的分布情况。
Cpd IV & PO Drug-Time curve and tissues distribution
二、膜扩散速率
影响药物分布的另一个主要因素是药物的理化性质，因为这与药物是否能渗透进入到各种组织息息相关。脂溶性强的药物，如氯喹，很容易穿过内皮细胞的脂质双分子层被动扩散进入细胞内，同时也由于其具有高分配系数，在脂肪器官等部位积累较多。另一方面，水溶性和极性较强的药物，如氨基糖苷类药物，则不能很好地进入到大多数组织/器官，若能够进入组织/器官，则可能主要依赖于细胞间隙的旁细胞扩散或载体介导的转运。但是有许多药物比较难进入到脑等具有生理性屏障的组织，如血脑屏障、胎盘屏障和血睾屏障等，这些生理性屏障常表达有大量的摄取或外排转运体，加速摄取或外排药物，减少药物对机体的伤害。接下来以血脑屏障为例进行介绍。
血脑屏障指血-脑及血-脑脊液构成的屏障，主要是脑毛细管内皮细胞，其细胞间紧密连接，缺乏孔道转运和胞饮转运。在血脑屏障上主要介导药物/毒物外排的转运体是ATP结合盒式蛋白(ABC)转运体，包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和多药耐药相关蛋白(MRPs)。ABC转运体可促进脑内毒物外排或限制毒物入脑，防止脑内毒物蓄积，但这也是多种中枢疾病治疗药物难以入脑，导致治疗失败的原因之一。为了克服这一困难，研究人员使用纳米技术帮助药物通过血脑屏障。纳米技术通过改进药物输送策略以及为安全有效的脑靶向提供新的载体，为生物技术领域做出了重大贡献。
Schematic diagram of the drug transport mechanism across the blood-brain barrier
另外，药物是否能够通过血脑屏障主要有以下几个因素：
1、药物因素：a. 药物的脂溶性——对于被动扩散药物而言，脂溶性越大越易透过血脑屏障；b. 分子量大小——分子量越大越不容易透过血脑屏障。
Impact of Log D7.4 on Drug-like Properties
2、生理因素：a. 渗透压的改变；b. 中枢神经系统药物或毒物改变血脑屏障功能；c. 电荷性质改变；d. 脑部损伤；e. 炎症及炎症介质的影响。近来研究显示一些疾病包括中枢神经疾病、糖尿病和肝损伤均可改变血脑屏障上ABC转运体功能与表达，使药物脑内分布改变，导致药物中枢活性或毒性增加。
体外常用的检测方法有建立细胞模型，如Caco-2模型、MDCK等；囊泡转运模型，如常见的MRP，BSEP转运囊泡等；平行人工膜渗透模型PAMPA和原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术等。体内常用检测方法主要通过采集脑组织、脑脊液或通过微透析技术收集脑部特定区域的细胞外液进行检测，从而评价药物透过血脑屏障的能力。
三、血浆蛋白结合
药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合，只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的靶组织/器官。一般酸性药物与白蛋白结合，碱性药物与α1-糖蛋白结合，且多为可逆结合。血浆蛋白结合力大小通常用血浆中结合药物与总药物浓度的比值表示，比值大于0.9时，表示高血浆蛋白结合，小于0.2时表示低血浆蛋白结合。游离的药物可以被动扩散或被摄取到靶组织/器官，一方面发挥相应的药理作用，另一方面，靶组织/器官内药物的积累可以延长药物发挥药理作用的时间，这主要是因为血液里的药物被代谢到较低浓度时，富含药物的靶组织/器官会将积累的药物释放到血液中，进而继续发挥药理作用。
血浆蛋白结合率常用的测定方法有平衡透析法，超滤法，超速离心法以及以光谱学为基础的方法（如紫外-可见吸收光谱法,荧光光谱法和表面等离子体子共振技术法等）和以色谱法为基础的方法（如高效亲和色谱法、高效前沿分析法等）。
1、平衡透析法——利用血浆蛋白结合的药物不透过半透膜的特性进行测定。
Equilibrium dialysis
2. 超滤法——在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，使游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。
Ultrafiltration
四、分布容积
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，不代表真实的容积，主要反应药物在体内分布广窄的程度。
X为体内药量，C为血药浓度。药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数等因素，如果药物的血浆蛋白结合率高，其在组织分布较少，血药浓度较高。
分布容积与身体或其体液的实际体积无关，而是涉及药物在体内的分布。对于组织结合度高的药物，药物在循环系统中分布较少，因此血浆浓度很低，分布容积很高。分布容积提供了从所给剂量对血浆浓度作预计的参考，但对具体的分布模式提供的信息很少，而且每种药物在体内的分布都是独特的，有些药物主要分布在脂肪中，有些药物则主要留在细胞外液中，有些药物则广泛地与特定组织结合。脂溶性高的碱性药物，通常血浆蛋白结合程度很高、组织蛋白结合程度也越高，呈现出较高的分布容积；脂溶性低的碱性药物，通常血浆和组织蛋白结合程度都很低，呈现较低的分布容积，且趋向于全身体液容量即0.7L/kg；酸性药物与白蛋白高度结合，但与组织蛋白结合有限，通常表现出较低的分布容积甚至低于0.7L/kg；而一些大分子药物（尤其抗体）由于分子量太大，通常富集在循环系统中，呈现极低的分布容积。
Volume data of drug distribution
爱思益普DMPK团队，建立了系列和药物分布相关的体外和体内实验，包括药物Log D值实验、血浆蛋白结合实验（平衡透析法和超滤法）、Caco-2细胞模型、MDCK细胞模型和PAMPA等体外实验，还包括大小鼠及犬的静脉注射、口服给药、腹腔注射和皮下注射等体内实验，能够采集脑、心、肝、脾、肺、肾、脂肪和脑脊液等各种组织并进行LC-MS/MS定量检测，能够提供定制化的体内外实验，很好的为客户提供药代动力学服务。结合爱思益普早期靶点验证与机理研究的平台、酶学和细胞学的筛选平台、成药性评价的ADMET平台、谱学筛选平台（kinase panel, safety panel, cell panel, etc.）等，可以更好的为药物研发的团队高效地提供药物构效关系测试，加速中国新药研发项目的进程。
A proposed translational PK–PD roadmap for protein degrader therapeutics
(Bartlett, D. W. and A. M. Gilbert (2022). Chem Soc Rev 51(9): 3477-3486.)
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来源：爱思益普
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