第28届欧洲血液学年会（EHA）将于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，会议由欧洲血液学会主办，是欧洲血液学领域规模最大的国际会议。江苏省人民医院徐卫教授团队与世和基因合作，采用血默胜?(DNA+RNA)检测，探究了脑脊液ctDNA检测在原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）诊断和新治疗方案疗效评估中的价值，并揭示了TP53突变弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）独特的免疫微环境，两项初期研究成果以壁报形式在本届大会上展出。
研究一：
Preliminary results of penpulimab combined with rma (rituximab, methotrexate, and cytarabine) for newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL) (Poster, Abstract #1145)
研究亮点：
1、探究了Pen-RMA方案在PCNSL诱导治疗中的疗效和安全性；
2、脑脊液ctDNA能更好地揭示PCNSL的突变特征与分子分型，辅助PCNSL的诊断；
3、脑脊液ctDNA动态监测能较好地评估Pen-RMA方案治疗PCNSL的疗效响应，且显示出比影像学更高的灵敏度。
研究背景：
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，组织病理学主要是大B细胞淋巴瘤。该亚型预后不佳，目前主要依赖于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的治疗方案。免疫检查点抑制剂和HD-MTX在一线的组合可能是一种新的治疗策略。世和基因既往研究也表明脑脊液ctDNA能够反映PCNSL患者的治疗响应与复发状态[1] 。
研究方法：
NCT05347641是一项II期、单中心、单臂、开放标签研究，探讨Pen-RMA方案（派安普利单抗联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）治疗初诊PCNSL的疗效。Pen-RMA方案诱导治疗6个疗程，治疗中期和结束时，通过脑MRI和全身CT或FDG-PET评估治疗响应，同时，在基线时候取组织、血浆、脑脊液样本，治疗结束后以及随访期间，采集患者脑脊液进行世和基因血默胜?大Panel检测。
图1. 初诊PCNSL的Pen-RMA治疗方案设计
研究结果：
1、基线脑脊液ctDNA突变检出率为100%（10/10），能更好地反映肿瘤突变特征。
研究期间入组的18名PCNSL初诊患者，中位年龄64岁（45-74岁）。14例基线样本突变谱显示，MYD88 L265P和PIM1是突变频率最高的基因，10例可获取的脑脊液样本中，脑脊液ctDNA突变检出率为100%（10/10），比血浆更全面地揭示了PCNSL的突变景观。
图2、基线不同样本类型检出突变图谱
2、脑脊液ctDNA是PCNSL诊断与分子分型的更优媒介。
为了研究PCNSL的遗传异质性，我们基于14例所有样本的体细胞突变进行了COO分类[2]和LymphGen分类器[3]，所有样本的COO分类结果与Hans算法分类完全一致（部分血浆样本检出突变太少，不足以进行分型）。LymphGen分类结果表明，12例为MCD亚型（组织/脑脊液），1例为BN2亚型（脑脊液）。
图3、入组患者组织Hans分型及基于不同样本类型分子特征细胞起源和分子分型对比。/：突变太少（≤3），不足以进行分型；空值：未送检
3、Pen-RMA方案在初诊PCNSL诱导治疗中表现出较好的疗效响应。
13例患者可评估疗效，其中2例在治疗中期疾病进展（P06，P02）、1例疾病稳定（P04），10例完成6个周期治疗，完成治疗的10例患者均达到完全缓解CR（客观缓解率ORR和完全缓解率CRR均为76.9%）。其中5例进入维持阶段，5例因COVID-19肺炎而延误。中位随访时间为9.5个月（1-11），未达到中位无进展生存期PFS和总生存期OS（图2）。
图4、治疗过程中的疗效响应与脑脊液ctDNA动态监测分析
4、脑脊液ctDNA监测评估治疗疗效的灵敏度更高，提前影像学提示疾病进展。
6例患者在6个周期后进行脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）监测。其中3例具有影像学CR和脑脊液ctDNA清除（P01、P11和P16）；3例影像学检查为CR，但脑脊液ctDNA仍呈阳性，其中2例后续复发（P05和P07），1例（P03）在维持期清除脑脊液ctDNA。
图5. 两例后续复发患者脑脊液ctDNA动态监测与治疗响应分析
研究结论：
1、Pen-RMA方案在初诊PCNSL中具有较好的治疗响应且毒性可耐受；
2、脑脊液ctDNA可以克服组织活检诊断的局限性，较好地反映新治疗方案的疗效响应，并能提前影像学提示疾病复发。
研究二：
More precise risk stratification for TP53 mutant diffuse large B cell lymphoma. (Poster, Abstract #1155)
研究亮点：
1、 构建了识别真正TP53突变DLBCL高风险人群的预后模型（TP53-PI）；
2、 RNAseq差异表达分析揭示了TP53-PI中高风险组独特的免疫微环境。
研究背景：
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴恶性肿瘤，具有明显的遗传和临床异质性。TP53突变与许多癌症的低生存率相关，而它作为预后标志物在DLBCL中仍然存在争议。TP53是A53亚型和其他基因亚型中最常见的突变基因。然而，目前临床检测无法准确识别预后较差的A53亚型。
研究方法：
外部6个队列中的2637名DLBCL患者被纳入分析，开发更精准地针对TP53突变DLBCL预后分层的模型，并通过江苏省人民医院104例DLBCL样本的RNAseq差异表达分析，揭示不同预后的潜在机制。
研究结果：
1、与TP53-wt相比，TP53-mut对生存的影响仅发生在早期阶段，10年的OS略好于TP53-wt组。
图1. TP53突变对预后的影响
2、多因素COX回归分析表明，年龄，IPI和MCD亚型是OS的独立影响因子。
图2. 对于影响OS的单变量进行多元Cox回归分析
3、TP53-PI模型可以显著区分TP53-mut DLBCL患者的预后。
图3. TP53-PI模型构建及预后影响
4、TP53-PI中高风险组具有免疫耗竭的肿瘤微环境，相比TP53-wt组，TP53-mut组免疫相关生物过程更加富集。
图4、江苏省人民队列中104例初诊DLBCL患者使用RNA-seq进行Gene Ontology (GO)功能富集分析
研究结论：
1、TP53-PI模型可以进一步识别TP53突变DLBCL患者的不良预后；
2、TP53突变DLBCL中独特的免疫微环境可能是驱动不同生存结果的潜在机制。
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结语
作为国内肿瘤精准医学龙头企业，世和基因始终保持着强劲的发展势头，在肿瘤全周期学术探索道路上孜孜不倦，引领行业发展。自2016年正式推出血液系统肿瘤NGS检测项目以来，世和基因产品管线已覆盖淋巴瘤、白血病和骨髓瘤，从分子特征揭示到临床应用价值深挖，公司已与临床专家合作开展血液系统肿瘤研究100+项，结出丰硕成果。未来，我们愿携手更多临床专家，共同为血液系统肿瘤的早筛早诊早治谋求新技术，为患者诊治探索新方法。
参考文献
[1] Cancer Med. 2020 Nov;9(22):8676-8684. doi: 10.1002/cam4.3499. Epub 2020 Oct 17.
[2] Sci Transl Med. 2016 Nov 9;8(364):364ra155. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8545.
[3] Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):551-568.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.
来源：世和基因
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