最全综述：指导唾液腺癌系统治疗的分子检测指标

唾液腺癌（ SGC）是一组头颈癌，较为罕见，具有异质性，复发、晚期和转移性SGC对细胞毒性化疗和免疫治疗的敏感性较低。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括HER2上调，雄激素受体过表达，Notch受体激活，NTRK基因融合和RET变异，治疗结果显著改善。本文回顾了SGC精准治疗情况，包括当前的系统治疗选择，正在进行的临床试验和未来方向。

背 景

唾液腺癌（ SGC）是一组异质性肿瘤，起源于大唾液腺（ 腮腺、下颌下腺和舌下腺）以及散布在整个呼吸消化道的数百个小唾液腺。SGC可分为20多种亚型，包括黏液表皮样癌（ MEC），腺样囊性癌（ ACC），涎腺导管癌（ SDC），腺泡细胞癌（ AciCC），以及分泌性癌（ SC），不同亚型的临床行为差异很大。虽然每种组织学亚型都较为罕见，但SGC约占头颈癌的5%。局部SGC的治疗以手术和放疗为主，而无法手术、复发和转移性SGC对细胞毒性化疗敏感性较低，治疗选择受限。类似地，免疫检查点抑制剂单药治疗在SGC中疗效不佳。因此，SGC的治疗具有挑战性。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括基因融合、突变和关键信号通路激活，SGC的治疗因此发生了巨大变化。本文回顾了SGC的临床管理现状，重点关注靶向治疗的未来方向。

临床表现和评估

唾液腺癌通常表现为可触及的肿块，可能与疼痛、面神经麻痹、淋巴结肿大、牙关紧闭、溃疡和瘘管有关。大唾液腺肿瘤初始评估首选超声（ US），尤其是腮腺浅叶肿瘤。当存在侵袭性特征，或肿块位于腮腺深叶、小腺体或舌下腺时，应进行对比增强MRI或CT用于进一步评估。初始评估很少使用PET-CT，因为恶性和良性肿瘤都表现出葡萄糖摄取，但当存在局部区域扩散或远处转移时，PET-CT可能在分期和监测中发挥作用。患者可发生淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯、面神经受累、颈部淋巴结扩散和颅底浸润，为预后不良预测因素。诊断时淋巴结受累多见于MEC和SDC，而远处转移，尤其是肺转移，多见于ACC。US引导下细针穿刺抽吸（ FNA）是首选的活检方法，尽管特异性差异很大，从MEC的63%到腺癌的85%不等。鉴于不同亚型之间的特征重叠且经常需要辅助检查，专业的病理审查对于精确诊断至关重要。

局部SGC的治疗选择

无法手术、复发或转移性SGC的管理：侧重于精准治疗

黏液表皮样癌

黏液表皮样癌（ MEC）是最常见的SGC亚型，好发于腮腺。MEC具有特征性的影像学表现，表现为边界明确（ 低级别）或浸润性（ 高级别）肿块，与沿面神经扩散到颞骨乳突部有关。MEC由表皮样细胞、黏液分泌细胞和中间细胞组成，组织学分级可预测预后。5年OS从低级别/局部MEC的98%到高级别/转移性MEC的25%不等，疾病复发可为原位复发、局部淋巴结扩散或远处转移（ 肺部最常见）。高级别或转移性MEC通常采用化疗单药或联合治疗，包含顺铂、氟尿嘧啶和/或紫杉醇，但临床显著缓解率较低，且持续时间较短（ 表1）。一项Ib期试验使用帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性SGC，包括10例腺癌患者和3例MEC患者，客观缓解率（ ORR）为12%，中位缓解持续时间仅为4个月，令人失望。

表1. 复发/转移性SGC治疗疗效

超过50%的MEC具有独特的t(11;19)(q21-22;p13)易位，导致 CRTC1-MAML2融合基因，组成性激活CREB介导的转录。虽然t(11;19)(q21-22;p13)检测可以辅助MEC诊断，但关于该易位是否能够预测生存，数据相互矛盾。在MEC异种移植模型中，CRTC1-MAML2融合阳性细胞表现出对EGFR靶向治疗的体内敏感性，但尚未开展相关临床试验。只有个别病例报道了EGFR抑制剂对MEC患者的疗效。多达三分之一的MEC患者携带人表皮生长因子受体2 （ HER2）扩增 ，HER2阳性疾病的靶向治疗受到关注。此外，CDKN2A，TP53，CDKN2B，BAP1，PIK3CA，HRAS，BRCA和ERBB2变异发生率也较高。

腺样囊性癌

腺样囊性癌（ ACC）是恶性SGC第二常见亚型，约占诊断病例的10%。ACC好发于小唾液腺，局部浸润率高，偶尔可见不连续的神经周围跳跃性病变。ACC的预后较差，5年生存率为24%-45%。全身化疗方案，包括顺铂单药、顺铂加蒽环类药物、顺铂加吉西他滨、CAP（ 环磷酰胺、多柔比星和顺铂）、紫杉醇、米托蒽醌、长春瑞滨和表柔比星，缓解率较低。CAP是最常用的方案，一项ACC患者系统回顾显示，ORR为25%，持续时间从6到77个月不等。在最近的一项CAP试验中，ORR为14.3%，疾病控制率为85.7%，中位OS为23.4个月。长春瑞滨加顺铂的ORR更高，为35%，疾病控制率为87.5%， 但中位OS较短，为16.9个月。这些方案毒性较高，限制了其使用。免疫检查点抑制剂疗效与化疗相似。例如，纳武利尤单抗治疗46例ACC患者的II期NISCAHN试验数据显示，6个月无进展率为33%，而非ACC患者为14%。然而，中位无进展生存期（ PFS）仅为4.9个月。这些方案的疗效相似，因此其选择主要考虑副作用。

抑制血管内皮生长因子（ VEGF）的多激酶抑制剂（ MKI）是ACC全身治疗的另一种选择，尽管获益不多（ 表1）。MKI仑伐替尼获批用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和子宫内膜癌，两项研究纳入了复发/转移性ACC患者接受仑伐替尼治疗，部分缓解率分别为11.5%和15.6%，中位PFS分别为9.1个月和17.5个月。MKI阿昔替尼获批用于治疗肾细胞癌，两项试验评估了阿昔替尼在ACC患者中疗效，发现8%-9%的患者部分缓解，50%-75%的患者疾病稳定。选择性VEGF2抑制剂阿帕替尼也在晚期ACC中得到了研究，ORR为13.9%-33.8%，均为部分缓解，大多为既往未接受过MKI治疗的患者。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对VEGF的抑制作用，是靶向特异性的，还是普遍的，尚不明确。NCCN指南纳入了仑伐替尼和阿昔替尼作为复发/转移性ACC的治疗选择。ACC中偶尔可见表皮生长因子受体（ EGFR）突变，但在多项II期试验中，EGFR抑制单药治疗疗效不佳。与铂类化疗联合使用疗效更佳，ORR>40%。

表2. SGC相关临床试验

在ACC中，新靶点前列腺特异性膜抗原（ PSMA）受到关注，PSMA是一种跨膜糖蛋白，最早在作为成像和治疗靶点在前列腺癌中得到研究。唾液腺毒性是 靶向PSMA的放疗最显著的不良反应之一，发生率高达30%，经常导致治疗中断。这促使对唾液腺恶性肿瘤PSMA进行进一步研究，发现97%的良性肿瘤，77%的恶性肿瘤和59%的肿瘤相邻正常唾液腺免疫组化表达阳性。相应的影像学研究显示在局部晚期、复发和转移性患者中，93%的ACC患者和40%的SDC患者68Ga-PSMA PET-CT显示临床相关PSMA配体摄取。仅有一项小型回顾性研究报告了治疗获益数据，该研究中，6例SGC患者（ 包括4例ACC）接受了177Lu-PSMA姑息治疗，4例患者肿瘤相关症状迅速缓解，影像学评估显示，2例患者部分缓解，1例患者疾病稳定。有临床试验正在评估177Lu-PSMA放射配体疗法和靶向PSMA的嵌合抗原受体T细胞（ CAR-T）疗法在SGC中的疗效（ 表2）。

涎腺导管癌和腺癌

涎腺导管癌（ SDC）常见于大唾液腺，尤其是腮腺，约占所有唾液腺恶性肿瘤的5%。基于苏木精和伊红染色进行组织学诊断，染色结果类似乳腺导管癌。SDC极具侵袭性：49%-72%的患者在诊断时已有区域淋巴结受累，4%-10%的患者有远处转移，其中肺、骨和淋巴结转移最常见。局部SDC的中位总生存期为48至79个月，广泛转移性SDC短至6个月。由于SDC较为罕见，相关前瞻性试验较少，因此SDC化疗疗效数据较少。铂类治疗方案在病例系列研究中报告最多，包括卡铂加紫杉醇（ ORR为39%），卡铂加多西他赛（ ORR为50%），顺铂加吉西他滨和CAP。检查点抑制剂很少使用，但可以考虑用于肿瘤突变负荷≥10 mut/MB的SDC。

由于与浸润性导管癌的组织学特征相似，需要注意， HER2是SDC的重要生物标志物，在36%-51%的SDC中发现上调。多项临床研究显示了HER2靶向治疗在该人群中的显著疗效（ 表1）。一项回顾性研究纳入了一小组HER2+转移性SDC患者，这些患者接受了6个周期的紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗治疗，随后接受了曲妥珠单抗维持治疗，分析发现，所有5例患者均实现客观缓解，中位持续时间为18个月。一项单臂II期探索了多西他赛和曲妥珠单抗治疗在57例HER2阳性晚期或复发性SDC患者中的疗效，ORR为70.2%，临床获益率为84.2%，中位OS为39.7个月。多篮子、开放标签、非随机MyPathway研究纳入了15例HER2 扩增和/或过表达的晚期SDC患者，接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗，ORR为60%。还有一项篮子试验探索了抗体-药物偶联物恩美曲妥珠单抗（ T-DM1）在HER2阳性唾液腺肿瘤的疗效，ORR为90%。最后，一项I期试验评估了德曲妥珠单抗（ T-DXd）在HER2阳性非乳腺癌/非胃癌实体瘤患者（ 包括8例SGC患者）的疗效，一些患者显著缓解，其中包括SDC患者。因此，应对所有SDC和潜在其他SGC（ 如MEC）进行HER2状态评估，以考虑一线靶向HER2治疗。几项T-DM1、T-DXd和靶向HER2的CAR-T疗法用于晚期SGC的研究正在进行中（ 表2）。

SDC中最常见的分子特征是雄激素受体（ AR）表达，可见于80%的患者。一项II期试验纳入了复发/转移性或不可切除局部晚期SDC和腺癌，非特定类型（ NOS），接受醋酸亮丙瑞林联合比卡鲁胺AR阻断治疗，ORR为41.7%，临床获益率为75%，中位PFS为8.8个月，中位OS为30.5个月。一项回顾性研究支持这些结果，该研究评估了肿瘤完全切除后，比卡鲁胺、促黄体激素释放激素（ LHRH）类似物单药或联合治疗作为辅助治疗的作用。与对照组相比，治疗组的3年无病生存期高20%。相比之下，在II期Alliance A091404试验中，恩扎卢胺单药抗雄激素治疗未达到主要终点——证实缓解。雄激素剥夺疗法（ ADT）由于毒性较低，是SDC和腺癌NOS的有吸引力的一线或二线治疗选择，联合治疗疗效优于单药治疗（ 表1）。一项对比一线ADT与铂类化疗的随机II期试验正在招募中。与前列腺癌一样，SDC一段时间后产生去势抵抗，在这种情况下最佳的二线治疗方案尚不明确。最近，一项阿比特龙加泼尼松用于ADT耐药患者二线治疗的II期试验显示，24例患者的ORR为21%，疾病控制率为 62.5%。中位PFS仅为3.65个月，中位OS为22.47个月。其他研究领域包括靶向PSMA治疗。SDC患者很少携带TP53、PIK3CA和HRAS/NRAS突变，这些突变尚未被评估为治疗靶点。

腺泡细胞癌

腺泡细胞癌（ AciCC）通常生长缓慢，预后较好，但可能发生高级别转化。绝大多数AciCC在诊断时为I期，10年OS为90%。有可能发生局部和远处转移，但不常见，远处转移常为肺和脑转移。对于低负荷疾病，可考虑局部消融治疗，包括淋巴结清扫术、转移瘤切除术和立体定向放疗。化疗方案通常为铂类化疗，却大相关数据来指导全身治疗。大多数AciCC含有t(4;9)(q13;q31)重排，导致NR4A3激活，这可能是该疾病的致癌驱动因素，尽管尚未有相关靶向药物。一些AciCC mTOR信号通路激活，提示该通路在AciCC发生中的作用。异种移植模型研究支持这一点，抑癌基因PTEN和APC失活后，WNT和mTOR信号通路激活，导致具有人类AciCC形态学特征的恶性肿瘤的发生。

分泌性癌

分泌性癌（ SC）又称乳腺样分泌性癌（ MASC），其分子、形态学和免疫组化特征与乳腺分泌性癌相似。SC一种惰性肿瘤，较为罕见，好发于腮腺。SC预后通常较好，5年和10年OS为95%。SC可能发生远处转移，肺、肝和骨转移最常见。没有SC治疗指南，但通常可以参考AciCC数据，因为其生长模式相似。与乳腺SC类似，几乎所有的唾液腺SC都携带t(12;15)(p13;q25)易位，导致 ETV6-NTRK3融合基因，对SC具有高度特异性。ETV6-NTRK编码组成性激活的酪氨酸激酶，可进行TRK抑制剂（ 如拉罗替尼和恩曲替尼）靶向治疗。一项拉罗替尼治疗TRK融合阳性癌症的II期研究显示，12例SC患者的ORR为80%。对I期和II期试验进行的荟萃分析的结果与其一致，159例实体瘤患者接受了拉罗替尼治疗，79%的患者客观缓解，16%的患者完全缓解。三项I期和II期试验纳入了SC患者接受恩曲替尼治疗，对这三项研究进行的综合分析发现，7例SC患者的ORR为86%，与拉罗替尼相似。值得注意的是，该研究纳入了中枢神经系统转移患者，因此，对于有脑或脊髓疾病的患者，恩曲替尼可能是较优选择。拉罗替尼和恩曲替尼均已获得FDA批准用于治疗NTRK融合肿瘤（ 不限癌种）。

RET变异的唾液腺癌

MET和RET融合可见于少数SGC，覆盖不同的组织学亚型。ARROW和LIBRETTO-001研究分别表明了选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼在RET变异的甲状腺和非小细胞肺癌中的持久疗效。普拉替尼用于其他RET融合阳性癌症的疗效相关早期数据显示，ORR为53%，中位缓解持续时间为19个月，包括1例SDC患者获得缓解。类似地，塞普替尼在不同癌种中表现出疗效，45例RET融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤（ 包括4例唾液腺癌）患者经塞普替尼治疗，ORR为44%，中位缓解持续时间超过2年。这两款药物已获得FDA批准用于治疗RET变异的甲状腺癌和肺癌，也可考虑用于RET融合阳性SGC患者。

结论和未来方向

唾液腺癌是一组异质性头颈癌，由于对细胞毒性化疗和免疫检查点抑制治疗不敏感，几十年来一直困扰着肿瘤专家。分子检测更为广泛的应用揭示了唾液腺癌的分子特征，富含潜在可靶向治疗分子变异，但缺乏针对唾液腺癌的随机对照试验，阻碍了无法手术和转移性唾液腺癌全身治疗指南的制定。图1总结了治疗方案，需要指出，由于缺乏头对头比较研究，因此依赖专家意见。这些推荐取决于高手术量中心的病理专家审查，因为仅根据形态学难以建立准确的诊断。分子检测的另一个好处是可通过分子变异来证实病理诊断，目前，肿瘤特异性分子检测可以辅助诊断7种SGC亚型。

图1. 复发/转移性SGC治疗方案

设计SGC前瞻性试验的另一个挑战是许多组织学亚型（ 包括ACC）的惰性生物学。如果肿瘤不经治疗，自然病程可能不会出现RECIST可测量的病灶增大，那么在单臂试验中，疾病稳定是否归因于药物疗效？随着分子靶向疗法的普遍使用，这一点变得尤为重要，这些疗法可能产生有意义的抗肿瘤反应，但可能不会导致病灶显著缩小。一种潜在的解决方案是添加登记后6-12个月内出现RECIST可测量的进展作为纳入标准。这一规定可筛选出疾病生长较快的那部分患者，但试验前需要连续进行影像学检查，这可能是一大阻碍。另一种选择是疗效评估纳入肿瘤生长动力学。例如，几项研究评估了I期试验中，肿瘤生长速率（ TGR）的疗效评估价值，即两次影像学评估间隔期间靶病灶RECIST总和的变化。一项研究显示，在第一次RECIST疗效评估为疾病稳定的患者中，82%的患者TGR显著降低，在多因素cox回归分析中，TGR与PFS独立相关。这种方法需要进一步验证，对于防止较为惰性的疾病类型长期接受无效治疗，可能具有价值。

参考文献：

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来源：周叔说生活