世界上没有两片完全一样的叶子，也没有两个完全相同的癌症。进入肿瘤精准治疗时代，通过基因检测，发现突变位点，一患者一诊疗方案的个体化诊疗时代全面开启。
本栏目从国内外前沿临床研究和综合临床诊疗指南角度，为大家解读各个癌种整个治疗周期（包括分子诊断，靶向药物选择阶段），基因检测的重要性。
导读
胃肠间质瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在世界范围内的发病率为10-15例/百万人，胃肠间质瘤可发生于胃肠道的任何部位，最常见于胃（55.6%），其次是小肠（31.8%）、结直肠（6%）、其他部位（5.5%）和食道（0.7%）。
胃肠间质瘤是一种从极低度恶性到高度恶性不等的一类肿瘤，胃肠间质瘤的诊断依赖于临床情况、肿瘤的解剖位置、核分裂象、免疫组化以及分子特征的结合。一般情况下，肿瘤直径越大、核分裂象越高，肿瘤恶性程度越高。
胃肠间质瘤虽然与胃癌、肠癌一样都发生在消化系统，但局部侵袭性不如后者，且很少发生淋巴结转移，整体而言，胃肠间质瘤预后明显好于胃癌和肠癌。
胃肠间质瘤患者为什么一定要做基因检测？
胃肠间质瘤大多数病例具有特征性的分子变异–KIT或PDGFRA基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDH亚单位、BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突变，以及NTRK3、FGFR1和BRAF等基因重排等。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南》是汇集国内外前沿临床研究成果和全国各大三甲医院权威专家意见的综合性临床诊疗指南，是国内医生在临床实践中遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。指南对于胃肠间质瘤基因检测，做出了全面推荐。贯穿了胃肠间质瘤整个治疗周期，包括分子诊断，各个治疗时期靶向治疗药物的指导。因此，胃肠间质瘤患者是一定要做基因检测以明确基因变异情况的。
基因检测可辅助胃肠间质瘤患者分子诊断
01
分子诊断适用人群：
I级推荐：
1.拟行靶向治疗患者，包括：
① 原发可切除胃肠间质瘤术后评估为中-高危；
② 活检病理证实为胃肠间质瘤，不能手术；
③ 活检病理证实为胃肠间质瘤，术前拟行靶向治疗：
④ 复发性和转移性胃肠间质瘤。
2.继发性耐药患者：
II级推荐：
1.低危胃肠间质瘤
2.疑难病例明确诊断
3.同时或异时性多原发胃肠间质瘤
4.如果一代测序检测为野生型胃肠间质瘤，可行二代基因测序（NGS），包括SDH缺陷型、NF1相关型、BRAF突变型、KRAS突变型、PIK3A突变型、FGFR1重排、NTRK3重排和BRAF重排胃肠间质瘤
III级推荐：
1.小胃肠间质瘤
2.微小胃肠间质瘤
02
分子检测内容：
>>>>经典型胃肠间质瘤：
I级推荐：
Sanger测序外显子突变检测包括：
KIT：9、11、13、17
PDGFRA：12、14、18
II级推荐：
二代基因测序（NGS）包括：
检测基因突变包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA；
检测基因重排包括FGFR1、NTRK3和BRAF。其中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1
检测胚系变异，SDH亚单位多为胚系变异，Carney三联征涉及SDHC表观突变（促进子甲基化），其他基因检测体系变异
>>>>继发耐药突变胃肠间质瘤：
I级推荐：
增加KIT：14、18
II级推荐：
二代基因测序（NGS）包括：
检测基因突变包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA；
检测基因重排包括FGFR1、NTRK3和BRAF。其中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1
检测胚系变异，SDH亚单位多为胚系变异，Carney三联征涉及SDHC表观突变（促进子甲基化），其他基因检测体系变异
>>>>野生型胃肠间质瘤：
II级推荐：
二代基因测序（NGS）包括：
检测基因突变包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA；
检测基因重排包括FGFR1、NTRK3和BRAF。其中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1
检测胚系变异，SDH亚单位多为胚系变异，Carney三联征涉及SDHC表观突变（促进子甲基化），其他基因检测体系变异
III级推荐：
FISH：NTRK3和BRAF基因重排可采用FISH检测，或加做FISH用以验证NGS检测结果
基因检测可指导胃肠间质瘤患者使用靶向治疗药物
01
基因突变与药物治疗效果相关性：
KIT与 PDGFR 基因原发与继发突变与靶向治疗药物疗效存在相关性。
●在原发突变中，伊马替尼一线治疗KIT外显子11突变胃肠间质瘤具有更好的疗效，舒尼替尼二线治疗 KIT 外显子9突变 GIST可显著延长无进展生存期，PDGFRA 18号外显子突变，阿伐替尼具有更好的抑制作用；
●KIT继发突变普遍对伊马替尼无效，舒尼替尼对KIT继发外显子13与14突变有一定的抑制作用，瑞戈非尼对KIT继发外显子17突变具有较好的抑制效果；
●瑞派替尼由于特殊的作用机制，对不同的 KIT原发与继发突变均显示出抑制作用。
02
胃肠间质瘤的新辅助治疗：
新辅助治疗是指在手术前进行的化疗、放疗等一系列治疗，以缩小肿瘤、降低手术切除的难度，并且可以减少术后的复发和转移的风险进而提高生存率。
胃肠间质瘤新辅助治疗开始前，推荐进行基因检测，以指导不同分子亚型的胃肠间质瘤患者选择不同的新辅助治疗方案。
●SDH缺陷型胃肠间质瘤、KRAS、BRAF突变和NF1突变型胃肠间质瘤，伊马替尼可能无法带来获益；
●对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变（包含D842V突变）患者，推荐阿伐替尼。
●基因检测指导的精准诊疗下的新辅助治疗，有助于提升手术切除率，降低转移风险。
特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的胃肠间质瘤：
伊马替尼、阿伐替尼术前治疗
伊马替尼初始剂量400 mg/d，KIT外显子9突变者，推荐高剂量（600-800mg/d）治疗，手术前需停服伊马替尼。
03
胃肠间质瘤的辅助治疗：
辅助治疗是指手术后给予的治疗，以消灭体内任何仍然残余的癌细胞。辅助治疗可以降低肿瘤复发或转移的可能性。胃肠间质瘤在接受了根治性手术后，很多高危患者术后仍会复发，因此，术后及时进行辅助治疗尤为重要。
胃肠间质瘤辅助治疗应根据肿瘤部位、危险度分级、有无肿瘤破裂、基因分型及术后恢复情况来决定。
●研究显示伊马替尼辅助治疗可有效改善胃肠间质瘤术后无复发生存率，对于高度复发风险胃肠间质瘤，术后伊马替尼辅助治疗3年对比治疗1年的3年无复发生存率分别为86.6%与60.1%。推荐术后4-8周开始辅助治疗，建议伊马替尼剂量为400mg/d，治疗期间可根据患者的耐受性酌情调整药物剂量。
●PDGFRA外显子18 D842V突变的胃肠间质瘤，对伊马替尼原发耐药，不推荐给予伊马替尼辅助治疗，能否应用阿伐替尼进行辅助治疗尚缺乏证据，对于肿瘤破裂具有极高复发风险的D842V突变胃肠间质瘤患者，术后能否使用阿伐替尼进行辅助治疗降低复发风险，建议进行多学科评估。
· 中危患者：
胃
来源II级推荐：伊马替尼辅助治疗1年（2A类）
非胃
来源（主要为十二指肠、小肠、结直肠、胃肠等
来源）I级推荐：伊马替尼辅助治疗3年（2A类）
· 高危患者：
I级推荐：伊马替尼辅助治疗3年（1A类）
II级推荐：伊马替尼辅助治疗5年（3类）
病理诊断明确的SDHB缺陷型胃肠间质瘤、NF1型胃肠间质瘤，可能无法从伊马替尼辅助治疗中获益。
04
转移性胃肠间质瘤系统药物治疗：
肝转移和腹腔内播散是恶性胃肠间质瘤最常见的临床表现，很少发生淋巴结转移，肺部和腹腔外其他器官转移仅限进展期病例。
●伊马替尼是转移性非D842V突变胃肠间质瘤一线药物治疗选择，超过80%患者可能从伊马替尼一线治疗中获益，中位生存时间超过5年，同时发现伊马替尼的疗效与KIT/PDGFRA基因分型相关。对6个月伊马替尼治疗期间出现肿瘤进展的患者，建议基因检测，明确基因分型。
●PDGFRA D842V突变胃肠间质瘤对现有的绝大多数分子靶向药物原发耐药。病理诊断明确的SDHB缺陷型胃肠间质瘤与NF1型胃肠间质瘤，伊马替尼治疗疗效存在争议，抗血管生成药物治疗有可能带来部分获益。
>>>>一线治疗药物推荐：
KIT外显子9突变：I级推荐：高剂量伊马替尼（1A类）
NTRK融合：III级推荐：拉罗替尼
除外KIT外显子9突变与PDGFRA D842V突变之外的基因类型：
· I级推荐：
伊马替尼（1A类）
· III级推荐：
阿伐替尼（3类），仅限于PDGFRA外显子18非D842V突变
>>>>二线治疗药物推荐：
伊马替尼标准剂量治疗失败：
· I级推荐：
舒尼替尼（1A类）
· II级推荐：
瑞派替尼（1A类）；伊马替尼增加剂量（2A类）
· III级推荐：
达沙替尼（3类）
一项美国前瞻性多中心研究评估了达沙替尼二线治疗的疗效，在SRC阳性表达与D842V突变患者中显示具备一定的抗瘤活性。
>>>>三线治疗药物推荐：
伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的胃肠间质瘤：
· I级推荐：
瑞戈非尼（1A类）
· III级推荐：
培唑帕尼（2A类）；伊马替尼（2A类）
>>>>四线治疗药物推荐：
伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的胃肠间质瘤：I级推荐：瑞派替尼（1A类）
瑞派替尼是一种针对KIT与PDGFRA的广谱抑制剂，在体内研究中显示出对不同基因突变型胃肠间质瘤细胞系的高效抑制。
· 小结 ·
胃肠间质瘤的基因检测十分重要，有助于疑难病例的诊断、预测分子靶向药物的疗效及指导临床治疗。中国胃肠间质瘤专家委员会推荐以下患者行基因检测：疑难病例、需要术前新辅助治疗的病例、复发和转移的胃肠间质瘤患者、原发间质瘤术后诊断为中、高度复发风险拟行分子靶向药物辅助治疗的病例以及多发病灶等。优先二代测序方法对胃肠间质瘤患者基因变异情况进行全面分析。
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