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编者按：由于早筛技术和相应的治疗方法较为成熟，乳腺癌患者的5年生存率可达90%。然而仍有30%患者在初次根治后出现复发、转移，而晚期乳腺癌患者生存率仅约30%，因此预后标志物的研究对于乳腺癌治疗十分重要。现有研究主要是利用组织样本进行乳腺癌预后标志物的探究，但ctDNA液体活检技术在预后动态监测的可行性、样本可及性与克服肿瘤异质性等方面更具优势。在乳腺癌中，ctDNA液体活检主要在早期肿瘤复发监测及晚期患者耐药机制中的应用较为广泛，而在晚期患者中动态检测及预后相关的应用还需要进一步的研究。
近日， 大连医科大学附属第二医院李曼教授团队运用NGS的方法对70例复发或转移乳腺癌患者进行基因检测，发现基线 TP53,CTCF,GNAS 和 NOTCH1 基因变异与患者预后相关，同时通过ctDNA动态监测，发现患者复发或转移后获得 TP53 基因突变可能有较差的预后。相关研究结果发表于 Molecular Oncology （IF=7.449） 。
研究简介
入组患者临床特征
本研究回顾性入组70例复发或转移性晚期乳腺癌患者，其中35例患者具有基线组织样本，59例患者具有连续血浆ctDNA样本，24例患者具有两类样本，入组患者临床特征见表1。确诊时，患者的平均年龄为48岁（28～74岁），54.29%的患者（38/70）基线分子分型为HR阳性/HER2阴性，91.43%的患者为Ⅰ～Ⅲ期，以手术切除作为主要治疗方式。主要转移部位包括骨转移（61.43%），肝转移（60.00%）和淋巴结转移（58.57%）。65.71%的患者在转移或复发后，至少接受过四线及以上治疗。
表1.入组患者特征
基线突变图谱及预后相关特征分析
在35例具有基线组织样本的患者中， TP53 突变的发生频率最高（51.43%），特别是在HR阴性患者中显著富集（ P ＜0.01）。其他基线高频突变的基因包括 PIK3CA,MCL1 和 ERBB2 。此外，仅在HR阳性/HER2阴性患者中观察到了 ZNF703,CTCF 和 GNAS 基因的突变（图1）。
图1.入组患者基线突变图谱特征
多因素生存分析结果显示，基线组织 NOTCH1 突变，确诊年龄更大，与局晚或晚期确诊（Ⅲ～Ⅳ期）是预后不良的显著因素；而进行过术前新辅助和术后辅助治疗的患者预后更好（图2A）。另外，在35例基线有组织样本的患者中，31例进行了手术治疗。在接受手术患者的DFS预后相关分析中， TP53 突变和 CTCF/GNAS 共突变与较差的DFS相关，而HR+/HER2-的患者术后DFS较其它分子亚型更长（图2B）。
图2.DFS及OS多因素分析。A：DFS多因素分析结果；B：OS多因素分析结果
ctDNA动态检测及预后相关特征分析
在59例具有连续血浆ctDNA检测样本的患者中，24例患者同时具有基线组织和连续血浆。其中，19例患者在复发或转移后的一个月内进行了第一次ctDNA检测，68.42%（13/19）的患者ctDNA检测突变阳性，高频突变基因包括 TP53 （42.11%，8/19）和 PIK3CA （26.32%，5/19），3例患者的 TP53 突变为获得性突变。
在血浆动态检测的过程中，研究者进一步观察了与DFS和OS相关因素的变化情况（图3）。在59例患者中，11例（18.64%）患者检出获得性 TP53 突变，5例（8.47%）患者 TP53 突变清除。仅2例（3.39%）患者在首次ctDNA检测时出现 NOTCH2 变异，而后随访中又有5例患者（8.47%）检出新的 NOTCH2 变异。 GNAS 和 TOP1 突变的变化趋势与 NOTCH2 基因类似。
图3.乳腺癌患者治疗期间基线相关基因特征变化情况
进一步研究患者ctDNA变化情况，患者治疗与疗效间的关系（表2）。大多数患者一线治疗方案为放化疗或内分泌治疗，贯序单克隆抗体药物，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、细胞周期抑制剂或免疫治疗。在四线治疗后，总体有效率降至10%以下。多数患者在后线中进行ctDNA检测，ctDNA阳性率随着治疗线数增加而增加。在ctDNA动态检测过程中，21例（35.59%）患者 TP53 基因持续为野生型，22例（37.29%）患者持续存在 TP53 突变。在首次ctDNA检测 TP53 突变阳性患者中，5例患者在后续的至少一次检测中未检出到 TP53 突变。共11例患者检出获得性 TP53 突变，其中2例患者在后续检测中 TP53 突变清除。这11例检出 TP53 获得性突变的患者接受的化疗或靶向治疗，且病理亚型与 TP53 获得性突变不具有相关性。
表2.患者治疗、临床反应、ctDNA和 TP53 基因突变状态
根据动态监测过程中 TP53 突变的检出情况，进一步将患者分为四个亚组： TP53 持续野生型组， TP53 持续突变组， TP53 获得性突变组， TP53 突变清除组。总体来说， TP53 突变的检出情况与患者OS相关（ P =0.01，图4A）。 TP53 持续突变组和 TP53 获得性突变组的中位OS分别为71.4个月和61.2个月，远低于TP53 持续野生型组（中位OS 224.5个月）和TP53 突变清除组（中位OS 150.0个月）。为了消除获得TP53 突变的时间混杂效应，研究还分析了四线治疗前后TP53 突变的动态变化。与此前结果一致，四线治疗前后患者TP53 突变检出情况与OS具有显著相关性（P =0.02，图4B）。然而对比4个突变亚组，不管是否纳入TP53 突变，各组间的总体突变丰度和最大突变丰度均没有显著差异，提示肿瘤突变负荷与TP53 突变的出现和消失没有相关性。具体来看，与T P53 持续野生型的患者相比，不管是否考虑TP53 突变，TP53 突变持续组的最大突变丰度均显著更高 P 纳入 TP53 突变 ＜0.01和 P 不纳入 TP53 突变 ＜0.01）。
图4.TP53 基因检出情况与患者OS相关性
研究结论
本研究通过对复发或转移乳腺癌患者进行回顾性分析，发现基线TP53 , CTCF,GNAS 和 NOTCH1 基因可能为晚期乳腺癌患者潜在的预后标志物。同时通过对复发或转移后的血浆ctDNA进行动态监测，发现 TP53 基因的检出情况可以提示患者的预后，获得性TP53 突变的患者预后较差。
特别鸣谢：感谢世和基因对本研究的大力支持。
参考文献：
Zhang L,Sun S,Zhao X,et al.Prognostic value of baseline genetic features and newly identified TP53 mutations in advanced breast cancer[J].Molecular Oncology.
李 曼
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会（CSCO )理事
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
张蓝心
大连医科大学肿瘤学博士在读
研究方向：乳腺癌分子机制研究
参与国家自然科学基金面上项目1项
辽宁省自然科学基金面上项目1项
第一发表SCI论文2篇，最高影响因子：7.449
（
来源：《肿瘤瞭望》部）
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